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Karaa, Zeïneb. MicroARN et hypoxie : étude du contrôle de l'expression de HIF-1alpha et du VEGF

Karaa, Zeïneb (2008). MicroARN et hypoxie : étude du contrôle de l'expression de HIF-1alpha et du VEGF.

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Résumé en francais

Une diminution de la pression en oxygène, appelée hypoxie, constitue un changement environnemental qui induit des modifications majeures de l'expression génique, principalement orchestrées par le facteur de transcription HIF-1 (HIF-1alpha et HIF-1beta). Il permet la transduction de nombreux gènes en hypoxie, comme le vegf. Le VEGF est un facteur angiogénique dont l'inhibition constitue un traitement anticancéreux en plein essor. L'objet de cette thèse porte sur l'étude du rôle des microARN (miARN) dans la régulation de l'expression des gènes codant pour HIF-1a et VEGF. Les miARN sont des petits ARN non codants, participant à la régulation de l'expression génique. Cette étude a permis de démontrer que 1- miR-16 inhibe la traduction du VEGF, via la liaison directe d'un site présent dans sa région 3'UTR. 2- miR-16 inhibe sélectivement la traduction du VEGF initiée à l'IRES-B. 3- miARN peut contrôler différents types d'initiation de la traduction et ce, au sein d'un même transcrits. 4- sur un plan physiologique, miR-16 inhibe l'expression des formes les plus diffusibles du VEGF. 5- miR-16 régule positivement l'accumulation de la protéine HiF-1a en s'associant à celle-ci. 6- cet effet positif passe par une voie originale puisqu'il s'agit de l'effet directe d'un miARN sur une protéine. 7- dans un modèle de xénogreffe, l'inhibition de miR-16 inhibe la croissance tumorale en bloquant l'accumulation et donc l'activité de HIF-1a dans les tumeurs. miR-16 est donc un miARN fondamental dans la régulation de l'angiogenèse puisqu'il opère dans une boucle de rétrocontrôle où il régule positivement l'expression de HIF-1a et négativement celle du VEGF dont une expression excessive qui serait délétère.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Prats, Hervé
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil (I2MR), INSERM U858
Mots-clés libres :Hypoxie - Angiogenèse - VEGF - Cancer - microARN - Traduction - Contrôle de l'expression génique - HIF-1
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :19 Apr 2010 18:05