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Bombarde, Oriane. La stabilité télomérique : étude fondamentale et applications thérapeutiques

Bombarde, Oriane (2009) La stabilité télomérique : étude fondamentale et applications thérapeutiques.

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Résumé en francais

Dans la plupart des cellules somatiques, en absence de la télomérase, les extrémités des chromosomes appelées télomères, raccourcissent au cours des divisions cellulaires, jusqu'à atteindre une taille limite qui définit la capacité proliférative des cellules. La réactivation de la télomérase provoque une prolifération infinie des cellules : c'est l'immortalisation cellulaire, un processus clé de la cancérogenèse. La molécule ID3-010 présente in vitro pour les structures en G-quadruplex (se formant au niveau des télomères) une affinité 10000 fois supérieure par rapport aux duplex ADN. Malgré une bonne inhibition de la télomérase in vitro, cette molécule s'est révélée inapte à provoquer l'arrêt de prolifération des cellules cancéreuses. Contrairement aux cassures double-brin de l'ADN (CDB), les télomères sont peu réactifs vis à vis des mécanismes de religature de ces cassures. Le mécanisme C-NHEJ (" non-homologous end-joining " classique) est majoritairement responsable de la réparation des CDB dans les cellules humaines. Dans un 2ème projet, j'ai étudié les mécanismes d'inhibition de la C-NHEJ aux télomères. J'ai montré que l'inhibition de la C-NHEJ est basée sur une compétition entre les protéines télomériques TRF2/RAP1 et les protéines de la C-NHEJ, KU et DNA-PKcs. De façon paradoxale, ces protéines de la C-NHEJ sont nécessaires à la stabilité télomérique car leur absence conduit à des fusions dépendantes d'un mécanisme alternatif de ligation (B-NHEJ). Il est proposé un modèle de double protection des télomères contre leur ligature dans lequel les protéines TRF2/RAP1 inhibent la C-NHEJ via un contrôle négatif de KU et DNA-PKcs qui en retour inhibent la voie B- NHEJ.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Gomez, Dennis
Calsou, Patrick
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Télomères - G-quadruplex - Porphyrine - NHEJ - Réparation de l'ADN - Cassures double-brin - Cancer
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :06 Jul 2010 12:45