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Colié, Sandra. Rôle de la sphingosine 1-phosphate lyase dans le développement tumoral et la résistance aux agents chimiothérapeutiques

Colié, Sandra (2009). Rôle de la sphingosine 1-phosphate lyase dans le développement tumoral et la résistance aux agents chimiothérapeutiques.

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Résumé en francais

La sphingosine 1-phosphate (S1P) est un sphingolipide dit "promoteur de tumeur" car il possède la capacité de stimuler la prolifération, la migration cellulaire ainsi que les phénomènes d'angiogenèse. Son taux intracellulaire est contrôlé par l'activité de trois enzymes différentes qui assurent sa synthèse et son catabolisme. Parmi elles, la sphingosine 1-phosphate lyase (SPL), codée par le gène Sgpl1, dégrade irréversiblement la S1P et représente la dernière réaction enzymatique du métabolisme des sphingolipides. Afin de définir le rôle de la SPL dans le développement des cancers, nous avons évalué l'impact de son déficit sur la croissance tumorale et la réponse aux agents anticancéreux. A partir de cellules issues de souris déficientes pour la SPL, nous avons mis en évidence que par rapport à des cellules sauvages, le déficit de cette enzyme s'associe à : 1) une résistance des cellules vis-à-vis de l'effet cytotoxique induit par la doxorubicine et l'étoposide. A l'inverse, la surexpression de l'enzyme dans des cellules tumorales se traduit par une sensibilisation de ces dernières aux agents chimiothérapeutiques ; 2) un blocage des voies d'apoptose induites par la doxorubicine. L'activation de facteurs pro-apoptotiques tels que p53 n'est cependant pas impliquée ; 3) une surexpression des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-xL ainsi qu'une activation des MAPKs p44/p42 ; 4) une accumulation intracellulaire de S1P, de céramide, de sphingosine et de glucosylcéramide ainsi qu'une diminution de sphingomyéline; et 5) la transformation cellulaire et à l'apparition de tumeurs chez la souris. Enfin, une analyse transcriptomique réalisée sur diverses lignées de mélanomes humaines cutanés provenant de stades métastatiques ou non nous a permis d'observer que l'expression de la SPL était diminuée dans les cellules tumorales par rapport aux mélanocytes sains. Ces données sont en accord avec le fait que la région du chromosome 10 qui porte le gène codant pour la SPL est fréquemment altérée dans ce type de cancer. En conclusion, en affectant le métabolisme de la S1P, la SPL contribuerait à la résistance des cellules au traitement anti-tumoral et de ce fait favoriserait la progression tumorale. L'ensemble de ces travaux pourraient donc permettre à plus long terme le développement de nouvelles stratégies antitumorales ciblant le métabolisme de la S1P.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Andrieu-Abadie, Nathalie
Levade, Thierry
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil (I2MR), INSERM U858
Mots-clés libres :Sphingosine 1-phosphate lyase - Cancer - Bcl-2 - Apoptosis
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :28 Sep 2010 12:18