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Rives, Arnaud. Sphingolipides et mélanomes : développement de nouvelles approches thérapeutiques

Rives, Arnaud (2010). Sphingolipides et mélanomes : développement de nouvelles approches thérapeutiques.

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Résumé en francais

Dans le cadre de recherches sur l'implication des sphingolipides dans le cancer, notre équipe s'intéresse à la conception de nouvelles molécules interagissant avec le métabolisme des sphingolipides. L'objectif général de cette thèse était la conception, la préparation et l'optimisation d'analogues de sphingolipides interagissant avec ce métabolisme. Mon travail s'est concentré sur plusieurs axes : la conception d'inhibiteurs de la glucosylcéramide synthase (GCS), la synthèse d'analogues du produit naturel marin jaspine B, un puissant cytotoxique, et la synthèse d'analogues acycliques de sphingolipides. La GCS est aujourd'hui reconnue comme cible potentielle pour le développement de thérapies anticancéreuses. Nous avons développé et étendu la méthodologie de synthèse de C-alkylpyrrolidines, connue au laboratoire, à plusieurs analogues de notre composé de référence. L'évaluation biologique de certains de ces composés a montré que les C-alkyliminosucres sont de puissants inhibiteurs de GCS, exerçant également un effet cytotoxique sur des cellules de mélanome murin. La seconde partie du travail a porté sur la synthèse d'analogues azotés de la jaspine B pharmacologiquement actifs. Des tests biologiques préliminaires de ces molécules montrent une activité cytotoxique prometteuse sur le mélanome. La troisième partie a été la synthèse de dérivés originaux de la phytosphingosine. Elle est basée sur une inversion de position des deux groupements fonctionnels du produit naturel. La synthèse des différents stéréoisomères et de dérivés N-acylés et N-alkylés a été réalisée. L'évaluation biologique de l'ensemble de ces composés a montré une toxicité supérieure à celle de la phytosphingosine. Enfin, une petite bibliothèque d'aminodiols mimes de sphingolipides a été constituée en synthèse parallèle par amination réductrice

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Génisson, Yves
Ecole doctorale:Sciences de la matière (SdM)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Synthèse et Physicochimie de Molécules d'Intérêt Biologique (SPCMIB), UMR 5068
Mots-clés libres :Sphingolipide - Céramide - Glucosylcéramide synthase - Synthèse asymétrique - Réaction de Staudinger - Iminosucre
Sujets :Chimie
Déposé le :20 Sep 2010 16:25