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Chaaya, Rana Youssef. Rôle du stress oxydant induit par les monoamine oxydases dans la fibrose rénale : étude in vivo dans un modèle d'ischémie reperfusion chez le rat

Chaaya, Rana Youssef (2010). Rôle du stress oxydant induit par les monoamine oxydases dans la fibrose rénale : étude in vivo dans un modèle d'ischémie reperfusion chez le rat.

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Résumé en francais

Le rejet du greffon constitue un problème majeur dans le domaine de la transplantation rénale. En effet, l'apparition de la fibrose interstitielle et de l'atrophie tubulaire (FIAT) au sein du rein greffé évoluent progressivement vers l'insuffisance rénale chronique entraînant la perte totale du greffon. De nombreux facteurs immunologiques et non-immunologiques sont impliqués dans la FIAT. Parmi les facteurs non-immunologiques, on trouve le stress oxydant produit par l'ischémie reperfusion (IR) et la néphrotoxicité des immunosuppresseurs comme la ciclosporine (CsA). Ce stress oxydant caractérisé par la production massive d'espèces réactives d'oxygène (EROs) est essentiellement produit par les enzymes mitochondriales ; les monoamines oxydases (MAOs). Les MAOs produisent le peroxyde d'hydrogène (H2O2) en catalysant la déamination oxydative des amines biogènes. Des travaux de notre laboratoire montrent que l'administration de la pargyline (Pg), un inhibiteur irréversible des MAOs, avant IR bloque la production excessive d'H2O2 et diminue la mort cellulaire dans la phase L'objectif de mon travail de thèse a été d'étudier l'implication du stress oxydant induit par les MAOs dans la fibrose rénale et d'évaluer si les effets protecteurs observés dans la phase aiguë se prolongeaient à plus long terme. Pour cela, nous avons utilisé un modèle animal mimant la FIAT chez des rats ayant subi une néphrectomie unilatérale suivie d'une IR et d'un traitement quotidien à la CsA (IR+CsA). Deux groupes ont reçu une dose unique de Pg avant ou après IR. Les rats ont été sacrifiés à 7, 14 et 28 jours après IR et, la fonction rénale, les altérations histologiques et l'expression de gènes impliqués dans les processus inflammatoires et fibrotiques a été évaluée. Nos résultats montrent que l'inhibition de la MAO par la Pg avant ou après IR améliore la fonction rénale et réduit significativement la nécrose et l'apoptose observée 7 jours après IR+CsA. A 28 jours, l'administration de la Pg avant IR diminue l'inflammation et l'expression du gène profibrosant TGF-(. Cet effet protecteur est accompagné par une diminution de la mort cellulaire, de l'accumulation des composants de la matrice extracellulaire et d'une diminution de l'expression des gènes antioxydants (SOD1, catalase) et inflammatoires (COX-2, LOX5). L'ensemble de ces modifications est associé à une inhibition de l'apparition de la FIAT à 28 jours post IR+CsA. En conclusion, nos résultats suggèrent fortement que l'inhibition de la MAO par un pré-traitement à la Pg puisse constituer une nouvelle cible thérapeutique inhibant l'apparition de la FIAT suite à la transplantation rénale.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Bascands, Jean-Loup
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil (I2MR), INSERM U858
Mots-clés libres :Monoamine Oxydase - Ischémie-Reperfusion - Fibrose - Ciclosporine - Stress Oxydant
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :10 Nov 2010 13:22