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Campagne, Sébastien. Déterminants structuraux de la reconnaissance spécifique de l'ADN par le domaine THAP de hTHAP1 et implications dans la dystonie DYT6

Campagne, Sébastien (2010) Déterminants structuraux de la reconnaissance spécifique de l'ADN par le domaine THAP de hTHAP1 et implications dans la dystonie DYT6.

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Résumé en francais

La famille des protéines THAP est caractérisée par la présence d'un motif protéique, le domaine THAP. Le domaine THAP de la protéine hTHAP1 défini un nouveau motif de coordination du zinc de type C2CH responsable de l'activité de liaison à l'ADN nécessaire pour la fonction de facteur de transcription de la protéine hTHAP1, plus particulièrement impliqué dans la régulation de la prolifération cellulaire. Le domaine THAP est caractérisé sur le plan structural par un repliement atypique présentant une coordination tétraédrique du zinc et une longue insertion entre les deux paires de ligand du zinc adoptant un repliement de type ßaß. Le mode de reconnaissance spécifique de l'ADN du domaine THAP a été élucidé par Résonance Magnétique Nucléaire. Ce domaine reconnaît la cible ADN consensus 5'-TXXGGGCA-3' en établissant des contacts bases spécifiques par l'intermédiaire de son extrémité N-terminale, son brin ß, la boucle L3 et la boucle L4. La résolution de structure du complexe THAP-ADN permet de comprendre comment le domaine THAP va reconnaître spécifiquement l'ADN, l'étape initiale permettant la régulation transcriptionnelle réalisée par hTHAP1. Récemment, des mutations sur le gène de hTHAP1 ont été génétiquement reliées à l'apparition d'une maladie neurodégénérative, la dystonie DYT6. Certaines de ces mutations perturbent la fonction du domaine THAP de hTHAP1 mettant ainsi en évidence que l'activité de liaison à l'ADN de hTHAP1 et la fonction de hTHAP1 sont cruciales pour le maintien de l'intégrité des voies neuronales motrices.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Milon, Alain
Gervais, Virginie
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Doigt de zinc - Structure par Résonance Magnétique Nucléaire - Dynamique - Interaction protéine-ADN - Reconnaissance spécifique - Fluorescence
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :17 Nov 2010 14:12