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Ousset, Marielle. Lien entre la signalisation des dommages de l'ADN et l'adaptation cellulaire à l'hypoxie : deux nouveaux rôles pour ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) et DNA-PK (protéine Kinase dépendante de l'ADN)

Ousset, Marielle (2010) Lien entre la signalisation des dommages de l'ADN et l'adaptation cellulaire à l'hypoxie : deux nouveaux rôles pour ATM (Ataxia Telangiectasia Mutated) et DNA-PK (protéine Kinase dépendante de l'ADN).

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Résumé en francais

L'existence de zones hypoxiques est fréquemment observée dans les tumeurs humaines. Le régulateur central de la réponse à l'hypoxie est un facteur de transcription, HIF-1 (Hypoxia Inducible Factor 1), qui induit la transcription d'un grand nombre de gènes cibles, permettant l'adaptation des cellules à cet environnement hostile. HIF-1 est composé d'une sous-unité alpha, dégradée en normoxie, et d'une sous-unité beta constitutivement exprimée. Des arguments récents de la littérature suggèrent que l'hypoxie est impliquée dans l'activation de voies de réponse aux dommages de l'ADN. Cependant, les mécanismes d'initiation et les conséquences de leur activation sont peu connus. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à une famille de protéines de réponse au stress, les analogues de PI3K (Phosphatidyl Inositol 3 Kinase Like Kinase ou PI3KKs), comprenant entre autre les protéines ATM et DNA-PK et j'ai étudié leur activation en hypoxie et leur impact sur l'accumulation de HIF-1. Ainsi dans un premier temps, nous avons pu montrer que l'absence chronique de la protéine ATM est associée à une augmentation de l'expression des deux sous-unités alpha et beta du complexe HIF-1, en normoxie et en hypoxie. Outre un rôle dans l'adaptation à l'hypoxie, cet effet serait important afin d'expliquer certains aspects de l'Ataxie Telangiectasie, syndrome associé à l'absence d'ATM chez l'homme. Dans un deuxième temps, nous avons observé une activation d'ATM en condition d'hypoxie sévère (< 0.1 % O2), avec de faibles conséquences sur l'accumulation de HIF-1. En revanche, nous avons montré que la protéine DNA-PK, impliquée dans la réparation des cassures doubles brins de l'ADN (CDBs), est activée en hypoxie, dès 1 % d'O2. Nos résultats suggèrent que la DNA-PK serait activée par une voie non classique, indépendante des CDBs. L'hypoxie est associée à des modifications des histones, parmi lesquelles l'acétylation, et nous avons démontré que ces modifications de la chromatine sont responsables de l'activation de la DNA-PK dans ces conditions. De plus, l'activation de la DNA-PK est impliquée dans le contrôle de la stabilité de HIF-1alpha, permettant l'adaptation cellulaire à l'hypoxie. Ensemble, nos résultats montrent un rôle des PI3KKs dans la régulation de HIF-1 et suggèrent que l'hypoxie induit une réponse aux dommages de l'ADN, favorisant l'adaptation des cellules à ce stress environnemental.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Muller, Catherine
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS), UMR 5089
Mots-clés libres :Cancer - Hypoxie - Hypoxia Inducible Factor 1 (HIF-1) - Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) - Ataxie Telangiectasie - Protéine Kinase dépendante de l'ADN (DNA-PK) - Réparation de l'ADN - Modifications de la chromatine
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :22 Nov 2010 17:19