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Mattera, Lise. Rôle de l'histone acétyltransférase Tip60 et son partenaire, l'ATPase p400, dans la tumorigénèse colorectale et le contrôle du devenir cellulaire

Mattera, Lise (2010) Rôle de l'histone acétyltransférase Tip60 et son partenaire, l'ATPase p400, dans la tumorigénèse colorectale et le contrôle du devenir cellulaire.

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Résumé en francais

L'histone acétyltransférase Tip60 appartient à un complexe multimoléculaire : le complexe Tip60, impliqué dans de nombreux processus cellulaires comme la prolifération, l'apoptose ou la réponse aux dommages. Ce complexe est constitué de nombreuses sous-unités intervenant dans le remodelage de la chromatine telles que l'ATPase p400. Cette dernière est une chaperonne de variants d'histone spécifiques et peut directement ou indirectement réprimer des voies dépendantes de Tip60. L'activité de Tip60 est cruciale pour la réponse des cellules aux dommages à l'ADN et elle est souvent dérégulée lors de la progression tumorale. Nous avons pu montrer dans un premier temps que le ratio entre Tip60 et son inhibiteur physiologique p400 est dérégulé dans les tumeurs colorectales et ceci, de façon indépendante du stade et du grade des tumeurs. En fait, cette dérégulation se traduit par la diminution contrôlée des fonctions de Tip60 sur l'activation de la voie des dommages à l'ADN et l'apoptose notamment en réponse au 5-Fluorouracyl, traitement de première ligne des cancers colorectaux. L'étude de modèles de souris transgéniques a permis par la suite d'apporter la preuve de principe in vivo de l'importance du ratio p400/Tip60 dans le processus de tumorigénèse. L'haplo-insuffisance pour Tip60 favorise l'apparition de lésions pré-néoplasiques induites par l'Azoxyméthane (AOM), carcinogène spécifique du colon couramment utilisé chez la souris. Cette susceptibilité accrue à l'AOM, tout comme les altérations morphologiques de la muqueuse colique, est reversée par l'hétérozygotie p400+/-. Nous avons par la suite entrepris de caractériser les mécanismes moléculaires par lesquels p400 contrôle la prolifération cellulaire. Nos travaux ont montré que p400 est un facteur déterminant dans le contrôle du stress oxydatif, que ce soit au niveau de la production des espèces réactives d'oxygènes (ROS) ou de l'activation des voies anti-oxydantes via la régulation de gènes essentiels à la gestion de ce type de stress. p400 régule ainsi le devenir cellulaire par le contrôle des voies de réponse aux dommages à l'ADN (DDR) qui sont induites par les ROS. L'ensemble de ces données montre donc l'importance du ratio Tip60/p400 dans le contrôle de la croissance tumorale, notamment colorectale, et démontre les rôles pro-prolifératifs et antioxydants de p400 au cours des processus de tumorigénèse en lien avec le contrôle du métabolisme oxydatif.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Trouche, Didier
Chevillard-Briet, Martine
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Biologie Cellulaire et Moléculaire du Contrôle de la Prolifération (LBCMCP), UMR 5088
Mots-clés libres :Chromatine - Cancer - Proliferation - Dommages à l'ADN - Stress oxidative
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :20 Dec 2010 15:46