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Masseboeuf, Myriam. Rôle du glucagon like peptide-1 et de la dipeptidyl peptidase 4 dans le contrôle de la glycémie : influence des lipides nutritionnels

Masseboeuf, Myriam (2010) Rôle du glucagon like peptide-1 et de la dipeptidyl peptidase 4 dans le contrôle de la glycémie : influence des lipides nutritionnels.

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Résumé en francais

En réponse à une charge orale en glucose, la régulation de l'homéostasie glucidique est dépendante d'un " arc réflexe métabolique anticipateur " dont la sécrétion d'hormones intestinales et l'activation du nerf vague, sont les premières informations du statut énergétique de l'organisme alors transmises au cerveau. Le glucagon like peptide-1 (GLP-1), sécrété par l'intestin en réponse au glucose, est reconnu pour sa propriété insulinotropique mais dont le mode d'action reste à définir. En effet, on observe paradoxalement que malgré son importance biologique sur la sécrétion d'insuline ce peptide est très rapidement (moins d'une minute) dégradé par la dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) dans la sphère entéro-portale. Pour en étudier la signification physiologique nous avons utilisé dans un premier temps une faible dose d'un inhibiteur de la DPP-IV administrée par voie orale, la sitagliptine. Nous avons mis en évidence que seule la sécrétion entéro-portale du GLP-1 permettrait une diminution relative de la glycémie en réponse à une charge orale en glucose. Par utilisation de l'antagoniste du récepteur au GLP-1, l'exendine 9, nous avons constaté que cette diminution partielle de la glycémie par le GLP-1 intestinal permet alors le recrutement du GLP-1 cérébral insulinotropique. La mesure de l'activité électrique du nerf vague démontre que l'axe " intestin-cerveau " est bien recruté. D'autre part, le dipeptide généré par la dégradation du GLP-1 actif, l'histidine-alanine, induirait un rétrocontrôle des effets du GLP-1 sur le pancréas en diminuant la sécrétion d'insuline et en augmentant la sécrétion de glucagon. Dans un second temps, l'utilisation d'une forte dose orale de sitagliptine (40mg) pour laquelle la concentration plasmatique de GLP-1 dans le sang portal est fortement augmentée, a induit une diminution accrue de la glycémie qui n'a donc pas permis le recrutement du GLP-1 cérébral et qui n'a pas favorisé la sécrétion d'insuline. Nous avons validé que les récepteurs entéro-portaux du GLP-1, qui agissent indépendamment de la sécrétion d'hormones pancréatiques, sont bien impliqués dans la régulation de la glycémie par la sitagliptine. Ainsi, le contrôle des taux de GLP-1 et de DPP-IV semblent nécessaire au maintien de l'homéostasie glucidique. D'autre part, en physiopathologie, les lipides nutritionnels sont une cause de l'installation du diabète de type II. Néanmoins, leur rôle et leur mode d'action sur l'intestin, reste à élucider. Ainsi, sur des souris perfusées d'une solution riche en lipides par voie intragastrique ou intracarotidienne, nous avons montré l'importance de l'information provenant de l'intestin par rapport aux signaux qui arrivent au cerveau. Les lipides perfusés par voie entérale induisent alors un état d'insulinorésistance associé à un stress oxydant intestinal. Ce dernier semble être un facteur précoce dans l'installation du diabète de type II et qui perturbe l'activité nerveuse de l'axe " intestin-cerveau ".

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Burcelin, Rémy
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil (I2MR), INSERM U858
Mots-clés libres :GLP-1 - DPP-IV - Intestin - Sphère entéro-portale - Glycémie - Lipides - Acides gras - Incrétine
Sujets :Sciences du vivant
Déposé le :26 Jan 2011 11:59