Saxena, Amit. Study of T cell pathogenicity in central nervous system autoimmunity

Résumé en francais

La sclérose en plaque est une maladie démyélinisante complexe du système nerveux central (SNC) associant inflammation chronique, perte axonale et atrophie cérébrale. Les lymphocytes T CD4+ et CD8+, présents au sein des lésions démyélinisantes, participent à la démyélinisation et aux lésions axonales. J'ai développé un modèle murin transgénique original dans lequel : i) l'hémagglutinine (HA) du virus Influenza est sélectivement exprimée par les oligodendrocytes en tant qu'antigène du non-soi et ii) les lymphocytes T CD8+ expriment un TCR spécifique d'HA. J'ai directement démontré la capacité in vivo de ces lymphocytes T CD8+ à induire la mort des oligodendrocytes après une reconnaissance directe de l'antigène. J'ai analysé les caractères pathogéniques de la réponse T CD4+ ciblant l'épitope immunodominant de la Myelin Oligodendrocyte Protein (MOG35-55). Dans ce but nous avons utilisé des souris transgéniques C57BL/6 2D2 dont une large proportion des lymphocytes T CD4+ exprime un TCR spécifique de MOG35-55. De manière surprenante, nous avons découvert que les souris issues d'un croisement entre ces souris 2D2 et des souris n'exprimant pas MOG (MOG-/-) développaient une encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE) spontanée, alors même que l'antigène cible MOG était absent. Nous avons donc émis l'hypothèse que les lymphocytes T CD4+ des souris 2D2 spécifiques pour l'antigène MOG35-55 reconnaissaient un second antigène du SNC. Nous avons pu mettre en évidence que le peptide MOG35-55 partageait une homologie de séquence avec un segment d'une protéine du cytosquelette exprimée dans les neurones et les axones, Neurofilament-medium (NF-M). Présentés par les molécules du CMH I-Ab, les épitopes issus de NF-M partagent notamment avec MOG35-55 des résidus de contact avec le TCR des lymphocytes T CD4+ 2D2. Etonnamment, le peptide NF-M15-35 induit une réponse hétérogène lorsqu'il est présenté aux lymphocytes des souris 2D2. Enfin, la reconnaissance de MOG et de NF-M par les lymphocytes T CD4+ des souris 2D2 contribue différemment au phénotype et à la sévérité de la maladie. Notre travail suggère qu'une réponse immunitaire clonale ciblant deux auto-antigènes présents dans le même tissu induit une majoration des lésions du SNC. Nous avons nommé cette observation de mimétisme entre deux peptides du soi " auto-immunité cumulative ".