LogoLogo

Salma, Yahya. Essais de thérapie anti-tumorale application au mélanome par ciblage du métabolisme des sphingolipides

Salma, Yahya (2010). Essais de thérapie anti-tumorale application au mélanome par ciblage du métabolisme des sphingolipides.

[img]PDF (Accès restreint. S'adresser à l'accueil de la BU Sciences de Toulouse) - Accès intranet - nécessite un logiciel de visualisation PDF comme GSview, Xpdf or Adobe Acrobat Reader
4Mb

Résumé en francais

Le mélanome est la forme la plus agressive des tumeurs cutanées originaire des mélanocytes. C'est aussi le cancer dont l'incidence augmente le plus vite. En France, près de 7000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. De plus, cette tumeur se caractérise par une résistance aux traitements radio- ou chimio-thérapeutiques conventionnels, ce qui ne laisse qu'une faible espérance de survie aux malades à un stade avancé. Les sphingolipides jouent un rôle prépondérant dans la structuration des membranes cellulaires. Ces molécules suscitent un fort intérêt lié à leur implication dans la régulation de réponses cellulaires telles que la prolifération ou à l'inverse l'apoptose. Tandis que certains sphingolipides, comme le céramide et la sphingosine sont considérés comme des suppresseurs de tumeur, d'autres, comme la sphingosine 1-phosphate ou le glucosylcéramide, sont à l'opposé des promoteurs de tumeur ou associés à la résistance des cellules tumorales aux agents anticancéreux. La jaspine B est une anhydrophytosphingosine naturelle récemment isolée à partir de deux types d'éponges la Pachastrissa sp. et la Jaspis sp.. Elle a montré une forte cytotoxicité vis-à-vis de plusieurs lignées cellulaires tumorales. Dans le cadre de la recherche des nouvelles cibles pharmacologiques nous avons étudié l'effet de la jaspine B sur les cellules du mélanome. Nos études ont montré que la cytotoxicité de cette molécule reposait sur un effet pro-apoptotique via l'implication de la voie mitochondriale et l'activation des caspases. Un effet corrélé à une forte inhibition de la sphingomyéline synthase a été mis en évidence. Cet effet s'accompagne d'une augmentation des taux de céramide pro-apoptotique. Nous avons également effectué un travail de synthèse asymétrique de la jaspine B offrant un accès à des analogues originaux avec des variations au niveau de la chaîne lipidique du pharmacophore tétrahydrofurane. Ces molécules nous ont permis d'étudier la relation structure-activité, notamment en regard du caractère amphiphile du composé parental. De plus, ces dérivés présentent, sur cellules de mélanome, des effets cytotoxiques et inhibiteurs de l'enzyme comparables, voire meilleurs, que ceux observés avec la jaspine B. En conclusion, nous avons montré que la jaspine B et ses analogues de synthèse induisent leurs effets cytotoxiques sur les cellules du mélanome en agissant sur le métabolisme des sphingolipides et notamment en régulant les taux de céramide et de sphingomyéline via l'inhibition de la sphingomyéline synthase. L'ensemble de ces travaux pourraient à long terme contribuer au développement de nouveaux agents anti-tumoraux dans le traitement du mélanome.

Sous la direction du :
Directeur de thèse
Andrieu-Abadie, Nathalie
Genisson, Yves
Ecole doctorale:Biologie, santé, biotechnologies (BSB)
laboratoire/Unité de recherche :Laboratoire de Synthèse et Physicochimie de Molécules d'Intérêt Biologique (SPCMIB), UMR 5068 ; Institut de Médecine Moléculaire de Rangueil (I2MR), INSERM U858
Mots-clés libres :Jaspine B - Céramide - Sphingomyéline - Mélanome et apoptose
Sujets :Sciences du vivant
Chimie
Déposé le :23 Feb 2011 12:59